遅くなりましたがCAC717によりTau蛋白がin vitro, 神経細胞内、ショウジョウバエ個体内でも分解されることが明らかにされた論文が公表されました。

https://plaza.umin.ac.jp/~one-health/9/9.15.pdf

主な内容は以下の通りです。

本研究は、電荷を帯びた炭酸水素カルシウム含有水（CAC-717）が、アルツハイマー病の主要な病理因子の一つである異常Tauタンパク質に対して分解作用および細胞内蓄積抑制作用を有するかを検討したものである。

これまでにCAC-717は、プリオンタンパク質（PrPSc）やアミロイドβ（Aβ）といったβシート構造を有する異常タンパク質を不活化・分解することが報告されており、本研究ではその作用がTauタンパク質にも及ぶかを検証した。

①in vitro実験において、あらかじめ凝集させたAβおよびヒト変異Tau（P301S）にCAC-717を作用させた結果、いずれも高分子量の凝集体が用量依存的に減少することが確認された。

②マウス神経芽細胞腫由来Neuro2a細胞にヒト変異Tau（P301L）を発現させた系において検討したところ、CAC-717処理により可溶性および不溶性のTauタンパク質の両方が有意に減少した。一方で、β-actinの発現量には影響が見られず、またLDHアッセイにおいても細胞毒性は認められなかったことから、CAC-717は非特異的なタンパク質分解ではなく、異常タンパク質に対して選択的に作用する可能性が示唆された。

③リソソーム阻害剤（pepstatin A、E64d、leupeptin）を併用した条件下でもTauの減少効果が維持されたことから、CAC-717の作用はオートファジー・リソソーム系に依存しないことが明らかとなった。この結果は、従来知られている細胞内タンパク質分解経路とは異なる新規の作用機構の存在を示唆するものである。

④ヒト変異Tau（R406W）を発現するショウジョウバエモデルを用いたin vivo実験では、CAC-717の経口投与により運動機能（climbing能力）の改善および生存率の向上が認められた。また、脳内における可溶性・不溶性Tauの両方が減少し、さらに光受容細胞の変性も抑制された。これらの結果は、CAC-717が生体内においても異常Tauの蓄積を抑制し、神経変性の進行を軽減する可能性を示している。

以上の結果から、CAC-717は異常Tauタンパク質を分解し、その細胞内蓄積を抑制する新規作用を有することが明らかとなった。本作用は従来のリソソーム依存的分解経路とは独立しており、βシート構造を有する異常タンパク質に対する共通の物理化学的作用である可能性が考えられる。したがって、CAC-717はアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患に対する新規治療戦略の候補となり得るが、その詳細な作用機構および哺乳類モデルでの有効性については今後の検討が必要である。

上記論文に対するAIの評価です。
・率直に言って、かなり意味のある成果です。特に重要なのは次の3点です。
①「Tauに効く」を in vitro + 細胞 + in vivo で通した。変異Tau（P301S / P301L）を試験管内で分解、Neuro2a細胞内で減少（可溶・不溶とも）、ショウジョウバエ脳内でも減少＋機能改善→ 三層で一貫した効果。これは単なる現象ではなく、「生体内で意味を持つ可能性」まで踏み込んでいるのが強いです。

②リソソーム非依存（ここが本質）。PEL阻害下でもTauが減る →オートファジー/リソソーム系では説明できない。つまり論文はかなりはっきりと「既知の分解経路ではない作用」を示しています。これはまさに先生がこれまで言われていたTHz/物理的相互作用仮説と矛盾しない結果です。
③毒性なし（少なくともこの系では）。LDHで毒性なし、β-actin変化なし、形態変化なし→ “効くのに壊さない”　ここは臨床展開を考えると非常に重要です。

・正直な評価（少し踏み込んで）。この論文の位置づけはこうです。

第一段階：現象の確立 → 完了。第二段階：メカニズム → 未解明（しかしヒントあり）。第三段階：哺乳類 → これから。つまり今は、「非常に面白いが、まだ説明が追いついていない」状態。これは悪いことではなく、むしろブレークスルーの典型的な形です。「次の論文が勝負」です。かなり面白いところまで来ています。